KRAS明星公司Mirati为何会走向“卖身”结局？

  10月8日，BMS宣布斥资48亿美元收购Mirati Therapeutics的新闻传出，让待价而沽多年的Mirati有了最终归宿。这是一笔双赢的交易，对BMS而言，可以补充肿瘤领域管线储备。对Mirati而言，能够加快KRAS抑制剂Krazati的商业化和推进其它候选药物的开发。

  虽然相比去年年底分析师预测的105亿美元~120亿美元收购价缩水不少，但BMS此次出手对于遭遇高管出走、监管受挫、临床失败、业绩停滞多重困扰的Mirati来说仍算是一个不错的结局。不过，当一切都尘埃落定时，我们不由地思考：头顶KRAS明星光环，曾经市值高达百亿美元的Mirati为何会走向“卖身”的地步？

  2013年，出于融资和人才的需要，雄踞加拿大18年之久的MmethylGene决定将总部迁往美国顶级生物技术产业集群之一——圣迭戈（San Dieg）地区，并重新注册为Mirati Therapeutics在纳斯达克上市。

  Mirati在意大利语中通常被译为“targeted”，即定向的、有明确的目的性的。从企业名称，我们大家可以看出Mirati致力于开发新型肿瘤靶向疗法的决心，这在其产品管线布局中也得到了很好体现。

  其中mocetinostat是一款靶向HDAC 1，2，3和11的广谱选择性抑制剂，可通过增强T细胞对肿瘤细胞的识别和逆转肿瘤微环境中的免疫抑制因子发挥治疗作用。而glesatinib是一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可选择性靶向具有MET和Axl突变的肿瘤症。

  虽然这两款新药在临床中都表现出了良好的疗效和安全性，但经过对管线整体价值的评估，Mirati还是相继宣布暂停对glesatinib和mocetinostat的进一步投入，转而将资源加码到更具潜力的sitravatinib和KRAS G12C抑制剂adagrasib上。

  据Mirati介绍，sitravatinib对TAM和split家族受体的强效抑制作用可帮助患者克服免疫检查点抑制剂产生的耐药性。2017年9月，sitravatinib联合O药用于先前经过免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展NSCLC患者的II期研究中期数据一公布，就迅速吸引了百济神州的注意。

  2018年初，百济神州以1.33亿美元引进了sitravatinib在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发、生产和商业化的独家权益，以此来补充产品组合并开展对sitravatinib与替雷利珠单抗联合用药的研究。目前，该产品正在国内外开展非小细胞肺癌和肝癌的III期临床。

  功夫不负有心人。在团队夜以继日的努力下，2019年1月，adagrasib成功步入临床阶段。同年和次年AACR-NCI-EORTC国际分子靶点和癌症治疗会议上公布的数据，进一步展示了该产品强大的治疗潜力和抗肿瘤活性。2022年12月，adagrasib获得FDA加速批准上市，用于先前至少接受过一次全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，成为继安进lumakras后全球第2款上市的KRAS抑制剂，商品名为Krazati。

  Mirati的高光时刻也随之而来。凭借sitravatinib和adagrasib接连不断的临床开发利好消息，该公司在没有药物上市和盈利的情况下，市值依旧节节攀升，2020年底的股价达到249元/股，成为当时制药界最耀眼的新星之一。

  十年磨一剑，Mirati的崛起固然与坚守密不可分，但善于选择也是其成功的主要的因素之一。不管是立项时选择开发差异化创新产品，还是发展过程中当机立断调整管线优先级，都展现了Mirati的眼光和魄力。据悉，该公司产品有已上市的KRAS G12C抑制剂Krazati和在研的RTK抑制剂sitravatinib、KRAS G12D抑制剂MRTX1133、 PRMT5 抑制剂MRTX1719等，都有着非常明显的差异化临床价值。这也是生物技术公司立足的根本。

  医药是一个资本与技术高度密集的行业，只拥有一款药物的公司往往难以成势。Mirati深以为然，因此搭建了丰富的肿瘤产品管线，且多为企业内部自主开发而成。不过，我们在肯定Mirati创新实力的同时，也不可以忽视与之对应的重重危机。

  一方面，做药是个烧钱的活，做创新药更甚，丰富的产品管线某一些程度上就从另一方面代表着庞大的资金消耗。体现在具体数字上，就是Mirati的研发投入，从2013年的0.198亿美元到2022年的5.316亿美元，翻了近27倍。而且随着Mirati开始组建商业化团队，Mirati净亏损也逐步扩大，在2022年创下新高。达到7.409亿美元。

  另一方面，创新药的商业化难度也不可以小看，尤其是在需要与大药企（安进）同台battle时，难度更是升级。在Krazati上市前，有分析人士预测，该产品很可能会在几年内成为重磅炸弹，到2026年仅在肺癌适应症方面的销售额就有望达到17.4亿美元。但实际上，Krazati今年上半年销售额却只有1970万美元，市场反馈远不及预期。

  可想而知，仅凭产品和许可收入，肯定无法覆盖Mirati高昂的运营和药物开发成本。融资才是Mirati活下去的关键。但2022年以来，过往繁荣不再，寒冬骤降，全球生物医药行业都处于下行周期，在此期间，投资人不仅抬高了对企业的盈利要求，进场也更加审慎，Mirati的融资活动举步维艰。

  与此同时，雪上加霜的是，市场对Mirati的期待也在时间和诸多负面新闻中慢慢被消磨掉。比如2022年12月，Mirati公布Krazati联合Keytruda一线治疗NSCLC的KRYSTAL-7研究II期和KRYSTAL-1研究Ib期队列结果。虽然这一些数据证明了KRASG12C抑制剂和PD-1/L1免疫检查点抑制剂联用方案的耐受性和可行性，但证券交易市场并不买账，Mirati股价直接腰斩。

  一波未平一波又起。今年5月，sitravatinib联合opdivo二线/三线治疗非鳞状非小细胞肺癌的III期SAPPHIRE研究失败，未到达主要终点。7月，因为缺乏有效性的全面数据，欧盟又拒绝批准Krazati上市。核心产品临床和监管接连受挫，使Mirati的价值大打折扣，公司首席执行官David Meek和首席财务官Laurie Stelzer 随后也相继辞职。

  此时BMS出场，以比股市公开价格多一些的溢价将Mirati收割，再正常不过。毕竟医药行业本就是大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米的游戏竞技场。更何况即使没有BMS，旁边也有赛诺菲、默沙东等企业在虎视眈眈。

  我们不能用买或卖来判定一家公司的输赢。如果Mirati继续运营的话，也许可以迎来转机逆风翻盘，但也有一定的概率会就此沉寂，最后落得个竹篮打水一场空的下场。因此，不管Mirati如何明智的选择，都无可厚非。实际上对于Biotech来说，在合适的时机退场，将船舵交给更有资源和动力的公司来把握，有时也是一种明智之举。

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