淋巴管肌瘤病（LAM，谐音“蓝梅”）是一种主要发生于女性的罕见呼吸系统疾病，发病率低，有一定的死亡风险，因此确定影响该疾病进展和生存的因素尤为重要。
目前，LAM临床常用西罗莫司治疗且应用VEGF-D作为诊断生物标志物。2023年7月，中国研究团队发表在CHEST上的一项研究表明，VEGF-D水平及西罗莫司疗法与患者的LAM疾病进展和生存率密切相关。
本期，医学界罕见病频道有幸邀请到了该研究的通讯作者北京协和医院徐凯峰教授为大家解读研究成果，让我们大家一起来学习~
LAM是一种进行性弥漫性囊性肺疾病，10年生存率约为85%。目前临床上将血管内皮生长因子D（VEGF-D）作为该病的生物标志物用于临床诊断，并使用西罗莫司疗法对LAM患者进行及时有效的治疗，然而关于LAM疾病进展及死亡率的决定因素尚未明确。
对此，徐凯峰教授表示:“目前LAM患者最关心的两个问题，一个是疾病进展，另外一个则是该病的死亡风险，为了回答患者最关心的这两个问题，我们研究团队对淋巴管肌瘤病患者的疾病进展和生存预后的影响因素进行研究。”
“早前美国的一项注册登记研究，对LAM患者进行了长达十五年的随访，得到许多关键信息，但是由于其建组时间过早，未包括西罗莫司疗法的应用（最近郑重进入临床）和VEGF-D这两个重要的条件。本次研究相比美国的队列研究，关注到了更多新的疾病影响因素，以便更好地为患者回答疾病进展和死亡风险这两大问题。”
本次研究纳入人群为2011年6月至2019年12月期间在北京协和医院（PUMCH）进行LAM注册登记研究的人群，根据美国胸科学会/日本呼吸学会指南中明确的LAM诊断标准，对所有记录病例的诊断进行重新评估。
徐凯峰教授指出：“本次研究收集了574名患者的数据，将其按照标准（如表1）分为疾病进展数据集（282例）与生存数据集（574例患者），进行了系统的队列研究分析（如图1）。”
乳糜胸或气胸，基线评估不完整，包括临床评估、胸部和腹部放射学评估以及肺活量测定等。
根据LAM登记研究方案定期随访患者，在每年常规或紧急随访期间做评估。此外，采用混合效应模型计算第1秒用力呼气容积（FEV1）的下降率，采用广义线性模型来识别影响FEV1下降的变量，采用Cox比例风险模型来探讨临床变量与LAM患者死亡或肺移植结果之间的关系。
结果发现，VEGF-D水平和西罗莫司治疗与FEV1的变化和生存预后相关。
广义线性回归模型还表明，与未使用西罗莫司治疗的患者相比，使用西罗莫司治疗的患病的人能延迟FEV1下降了65.56 mL/y（95% CI，29.06-102.06 mL/y）（P .001）。在接受西罗莫司治疗后，8年的死亡风险降低了85.1%（危险比，0.149；95% CI，0.075-0.299）。经过逆治疗概率加权后，西罗莫司组的死亡风险降低了85.6%。相对比Ⅰ级或Ⅱ级严重程度的CT扫描结果，Ⅲ级显示出更差的疾病进展。基线%以下或圣乔治呼吸问卷症状域评分为50或更高的患者被预测伴随更高的生存风险。
也就是说，VEGF-D 水平与疾病进展和患者存活率有关，西罗莫司疗法与患者的疾病进展减缓和生存率提高有关。
本次研究的广义线性回归模型分析发现，基线的变化无关，但基线是评估淋巴管肌瘤病患者严重程度的一个指标，基线%和80.6%（P .001）。基线预计值（％） 70%的患者的死亡风险为FEV1预计值（％）≥ 70%的患者的6.512倍（95% CI，2.412-17.581）。因此，研究结果支持当前指南推荐的LAM治疗方法，即对基线预计值（％） 70%的患者启动西罗莫司治疗。此外，研究结果证实西罗莫司治疗明显提高了LAM患者的生存率，并为临床诊疗提供新思路，即优化西罗莫司的适应证及启动时机以使患者获得最大益处。
“注册登记研究对于类似LAM的罕见病是很重要的，它不仅仅可以揭示疾病的自然发展规律，为临床机制研究带来启示，还能为临床诊疗方法的总结提供相关依据，提高我们的医疗质量。在这样的一个过程中，通过一些真实的数据，还可以能了解到诊疗过程中的不足，以便后续采取改进措施，提高患者生存率，改善患者的预后。”
总的来说，本次研究作为一项长期的注册登记研究，采集了大量患者真实的数据，发现影响LAM疾病进展与生存率的重要的条件，这一些因素能及时反馈临床诊疗效果，以便临床医生更好地总结并改进诊疗方法，对LAM患者疾病进展的减缓和生存率的提高具备极其重大意义。最后，谈及团队后续的研究，
“患者预后良好，能够回归正常生活是我们大家都希望通过研究达到的目标，后续将深入患者的个体化治疗的研究。同时探索发病机制，探索其他新疗法，不局限于西罗莫司一种药物疗法。相信通过深入研究和不断探索并优化治疗策略，我们能切实提高LAM患者的生命质量和长期预后，实现回归正常生活的最终目标。”
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师、博士研究生导师。中国罕见病联盟呼吸病学分会主任委员。Orphanet Journal of Rare Diseases副主编。 长期致力于淋巴管肌瘤病、肺泡蛋白沉积和囊性纤维化等呼吸罕见病的临床与研究。
北京协和医院呼吸与危重症医学科2018级博士研究生，师从徐凯峰教授，现为清华长庚医院呼吸与危重症医学科住院医师。
